中國(guó)呼吸醫(yī)學(xué)新進(jìn)展

    呼吸疾病是包括輕如自限性的普通感冒、重如威脅生命的細(xì)菌性肺炎或肺栓塞等一系列發(fā)生于呼吸系統(tǒng)的疾病。美國(guó)每年有1億的感冒患者，英國(guó)七分之一的人罹患慢性氣道疾病，主要是慢性阻塞性肺?。?/span>COPD）和支氣管哮喘。在加拿大，呼吸系統(tǒng)疾病的患者占住院病人的10%，16%的患者因呼吸疾病而死亡。武漢協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科施煥中
    在中國(guó)，呼吸系統(tǒng)疾病高居死亡原因第三位，每年約有100萬(wàn)人死于呼吸疾病，500萬(wàn)人因此喪失勞動(dòng)力。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和呼吸學(xué)科研究的不斷深入，有關(guān)呼吸醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)和臨床研究都取得了重大進(jìn)展。本文將回顧過(guò)去幾年里中國(guó)專家所取得的研究成就，包括COPD、哮喘、肺癌、嚴(yán)重急性呼吸綜合癥（SARS）、急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征(ALI/ARDS)、肺部感染、肺栓塞及阻塞睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)等主要呼吸病種在發(fā)病機(jī)制、預(yù)后及治療方面的新進(jìn)展。

    慢性阻塞性肺病
    據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，至2020年COPD將位居我國(guó)疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第一位，世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第五位。
    一項(xiàng)大樣本的、以肺功能為基準(zhǔn)的有關(guān)COPD患病率的調(diào)查結(jié)果顯示農(nóng)村人口、老年人、吸煙者、低體重指數(shù)、受教育程度較低、廚房通風(fēng)不良、職業(yè)接觸粉塵或生物燃料、兒童時(shí)期罹患肺部疾病和有肺部疾病家族史的人群中COPD的發(fā)病率顯著增高 (1)。室內(nèi)污染物尤其日常使用生物燃料可能是中國(guó)南方農(nóng)村人群罹患COPD的另一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素 (2)?，F(xiàn)今已闡明COPD的部分遺傳易感性。亞洲人群COPD 的部分遺傳易感性與EPHX1 113和EPHX1 139基因多態(tài)性相關(guān)，而COPD總的遺傳易感性則與EPHX1的表型具有相關(guān)性(3)。TNF-α和ErbB3也參與了COPD的發(fā)病過(guò)程, 同時(shí)二者還介導(dǎo)了TACE在COPD病程的作用(4)。
    一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑對(duì)照的研究結(jié)果顯示：吸粘液溶解藥羧甲司坦是防止中國(guó)COPD患者急性加重的有效藥物。并且，羧甲司坦的預(yù)防作用與COPD的嚴(yán)重程度、吸煙和吸入皮質(zhì)激素均沒(méi)有相關(guān)性 (5)。另一項(xiàng)研究顯示小劑量的緩釋茶堿盡管不能改善肺功能，但對(duì)于穩(wěn)定期COPD的患者仍能改善癥狀且有很好的耐受性 (6)。沙美特羅/丙酸氟替卡松（舒利迭，葛蘭素史克公司產(chǎn)品，英國(guó)）的治療能夠持續(xù)改善COPD患者的肺功能、生活質(zhì)量和癥狀，且在中國(guó)人群中耐受良好；并且，對(duì)于既往存在吸煙史的患者，肺功能的改善更為顯著 (7)。

    支氣管哮喘
    支氣管哮喘是眾多細(xì)胞及細(xì)胞因子參與的慢性氣道炎癥性疾病。嗜酸粒細(xì)胞特征性存在于支氣管哮喘患者氣道管腔內(nèi)，并在體內(nèi)促進(jìn)MHC II類分子和共刺激分子的表達(dá)，進(jìn)而激活T 淋巴細(xì)胞 (8)。管腔內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞向引流的氣管旁淋巴結(jié)移行，聚集于富集T 細(xì)胞的皮質(zhì)旁區(qū)，進(jìn)而刺激體內(nèi)抗原特異性的 T 淋巴細(xì)胞增殖。此外，嗜酸粒細(xì)胞還可在體內(nèi)通過(guò)增強(qiáng)Th2細(xì)胞反應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng) (9-13)。CD34+ 干細(xì)胞的遷移和原位分化促進(jìn)了炎性嗜酸性粒細(xì)胞增多,在支氣管哮喘小鼠模型中應(yīng)用抗趨化因子受體3的抗體可以抑制CD34+ 干細(xì)胞的遷移和分化(11) 。哮喘大鼠經(jīng)抗原激發(fā)后表達(dá)高水平的白介素 (IL)-4和Th2類細(xì)胞因子 (12)。氣道上皮細(xì)胞通過(guò)釋放全身炎癥介質(zhì)啟動(dòng)炎癥反應(yīng),并且通過(guò)免疫病理反饋調(diào)節(jié)過(guò)敏性鼻炎和哮喘(13---10) 。對(duì)哮喘患者的臨床研究顯示： B7-1/B7 2-CD28/CTLA-4 分子均不同程度地在各種細(xì)胞表面表達(dá)，并以溶解分子形式存在于支氣管哮喘患者血清內(nèi) (14,15) ，這對(duì)于維持Th1/Th2的平衡非常重要 (16)。過(guò)敏癥患者體內(nèi)CD4+CD25+ T細(xì)胞的抑制功能下降。CD4+CD25+ T 細(xì)胞通過(guò)下調(diào)Th2活化所需要的細(xì)胞因子，從而抑制Th2反應(yīng)(17)。劉等進(jìn)行了漢族120 例哮喘患者與116例健康對(duì)照者中關(guān)于ADA基因三個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)：ADA1、ADA2和 ADA6的對(duì)比研究，結(jié)果顯示與哮喘易感性有關(guān)的DNA 序列定位于ADA1和ADA2 位點(diǎn)之間(18)。這可能成為支氣管哮喘治療的新策略。
    動(dòng)物模型的研究結(jié)果顯示早期接種卡介苗能更好的調(diào)控Th1/Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而減輕變態(tài)反應(yīng)性氣道炎癥(19)。進(jìn)一步研究氣道過(guò)敏性疾病靶向治療的作用，有助于建立有效的聯(lián)合治療哮喘的方案 (20)。一項(xiàng)對(duì)527位門診病人的問(wèn)卷調(diào)查研究顯示，隨著近年來(lái)對(duì)哮喘長(zhǎng)期管理工作的重視以及哮喘規(guī)范化治療的推廣，哮喘總體控制水平有明顯改善，患者對(duì)疾病的認(rèn)知程度也有較大程度的提高(21)。

    嚴(yán)重急性呼吸綜合癥
    SARS是最近出現(xiàn)的一種可以大范圍流行的呼吸道感染性疾病，病原體是一種新型的冠形病毒菌株，很可能起源于野生動(dòng)物。病房環(huán)境和管理對(duì)預(yù)防院內(nèi)爆發(fā)SARS非常重要(22)。這次SARS爆發(fā)給了我們很好的警示和經(jīng)驗(yàn)來(lái)預(yù)防SRAS的再發(fā)和高致病性禽流感的襲擊(23,24)。
    SARS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，最為合理的解釋為SARS-CoV對(duì)靶細(xì)胞的直接損傷以及繼發(fā)的免疫系統(tǒng)功能紊亂導(dǎo)致的間接損傷 (25)。IL-6, IL-8和單核細(xì)胞趨化蛋白-1的迅速升高是二次感染的信號(hào)，死亡率極高 (26)。SARS-CoV可以侵及中樞神經(jīng)系統(tǒng), 單核細(xì)胞因子參與SARS腦部免疫病理的過(guò)程 (27)。用ELISA檢測(cè)SARS-CoV N199蛋白的方法可以用于臨床診斷和SARS-CoV感染的篩選(28)。Lu等人用質(zhì)譜決策樹(shù)分類算法來(lái)進(jìn)行SARS的初步鑒定，有望成為早期診斷的有效工具(29)。
    SARS患者可以在2年內(nèi)免受SARS-CoV的再感染 (30)。動(dòng)物研究提示短干擾RNA的研發(fā)作為冠狀病毒靶向治療的藥物具有很好的應(yīng)用前景 (31)。另一項(xiàng)回顧性研究顯示：SARS病人使用激素治療并不能降低個(gè)體死亡率與住院天數(shù)，但能夠降低整體死亡率和即刻死亡率并且縮短整體的住院時(shí)間(32)。

    胸膜疾病
    水通道蛋白-1可能參與了病理狀態(tài)下胸腔液體的轉(zhuǎn)運(yùn)。大鼠胸膜間皮細(xì)胞上表達(dá)水通道蛋白-1。結(jié)核性胸腔積液(TPE)中水通道蛋白1的表達(dá)增加，并認(rèn)為可能與TPE 的形成相關(guān)(33)。針對(duì)水通道蛋白1的shRNA能顯著抑制大鼠胸膜間皮細(xì)胞上水通道蛋白1的表達(dá)。RNA 干擾有望成為體內(nèi)研究胸腔積液機(jī)制的有效工具(34)。
    淋巴細(xì)胞性胸腔積液是指胸腔積液中淋巴細(xì)胞的數(shù)量占白細(xì)胞總數(shù)的50%以上，惡性腫瘤和結(jié)核性胸膜炎是其主要的病因，約占90%以上 (35)。CD4+CD25+ 調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)目在惡性胸腔積液 (MPE) 和結(jié)核性胸腔積液（TPE）中均顯著增加(36)，并通過(guò)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)抑制CD4+CD25– T細(xì)胞的增殖 (37)。CD4+CD25+ 調(diào)節(jié)T細(xì)胞募集入胸膜腔的機(jī)制與胸膜細(xì)胞局部產(chǎn)生的IL -16 或趨化因子CCL22的作用相關(guān)(38)。
    臨床上鑒別TPE 和MPE非常重要。很多研究表明IFN-γ的測(cè)定對(duì)胸腔積液的診斷有很強(qiáng)的敏感性和特異性(39,40)。雖然腺苷脫氨酶對(duì)于結(jié)核性胸膜炎的診斷有很高的價(jià)值,但是它的總體準(zhǔn)確度要比IFN-γ低(40)。
    癌胚抗原是應(yīng)用最廣泛的腫瘤標(biāo)記物，它是確診惡性胸腔積液非常有用的診斷工具，還常被用于惡性胸膜間皮瘤和轉(zhuǎn)移性肺癌的鑒別(41)。現(xiàn)有的證據(jù)不推薦單獨(dú)應(yīng)用CA-125, CA 15-3, CA 19-9和CYFRA 21-1來(lái)診斷惡性胸腔積液，但meta分析顯示聯(lián)合檢測(cè)多種腫瘤標(biāo)記物的敏感性更強(qiáng)(42)。對(duì)胸膜髓系細(xì)胞-1上的可溶性觸發(fā)受體的檢測(cè)可以幫助醫(yī)生區(qū)分胸腔積液是細(xì)菌性的還是其它原因造成的(43)。

    肺部感染
    免疫抑制患者的銅綠假單胞菌肺炎的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚。徐等已證明：免疫抑制大鼠的肺炎模型中，角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)低于正常免疫能力的大鼠 (44)。
侵襲性肺曲霉病是一種常見(jiàn)的壞死性肺炎。最近的研究表明，樹(shù)突狀細(xì)胞可以吞噬曲霉分生孢子。IL-12基因轉(zhuǎn)染的樹(shù)突狀細(xì)胞可以顯著增強(qiáng)曲霉特異性的IFN-γ反應(yīng)，從而提高曲霉菌肺炎患者的存活率 (45)。提示抗原刺激的樹(shù)突狀細(xì)胞和IL-12基因療法可以作為曲霉病的輔助治療。
    Zhan等人(46)描述了患有慢性呼吸系疾病(CRD)的危重病人合并侵襲性肺曲霉菌病(IPA)的臨床特征并且評(píng)估了早期診斷和治療的價(jià)值。隨著肺部浸潤(rùn)病灶的迅速擴(kuò)展，出現(xiàn)支氣管偽膜、外周血白細(xì)胞的迅速增高以及影像學(xué)的惡化。在浸潤(rùn)之前早期給予抗真菌治療的患者均存活下來(lái)。慢性呼吸系疾病(CRD)的危重病人中罹患侵襲性肺曲霉菌病(IPA)并不少見(jiàn)，并且預(yù)后較差。根據(jù)臨床特點(diǎn)進(jìn)行早期診斷和經(jīng)驗(yàn)性治療有望改善患者的預(yù)后。
    最近，He等人在原子水平上詳細(xì)闡述了禽類的AIV病毒從N-端的PB1到C-端的PA的結(jié)構(gòu)(47)。一個(gè)對(duì)120個(gè)中國(guó)志愿者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，用小劑量滅活的AIV疫苗加上水合氫氧化鋁佐劑所引發(fā)的免疫反應(yīng)和由佐劑或者無(wú)佐劑分裂病毒疫苗引發(fā)的免疫反應(yīng)基本等效(48)。臨床研究表明被動(dòng)免疫療法是治療AIV感染的一種可行方案(49)。
    粘液高分泌的相關(guān)研究也有很大進(jìn)展(50)。粘液高分泌是支氣管哮喘、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張和囊性纖維化等慢性炎癥疾病的特點(diǎn)。伴隨著杯狀細(xì)胞增生和 MUC基因異常，粘液高分泌會(huì)導(dǎo)致粘液纖毛清除率減退，非正常菌群定植，氣道粘液栓形成以及氣體交換的障礙。Gob-5和AQP5強(qiáng)大的滲透性水通道是調(diào)節(jié)哮喘粘液高分泌的重要基因。慢性氣道炎癥中,氣道上皮細(xì)胞在整個(gè)炎癥體系中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。IL-13, IL-4和IL-9都是在氣道炎癥過(guò)程中引起粘液高分泌的重要細(xì)胞因子，TNF-α也可以通過(guò)PKC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致粘液高分泌。此外，上皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)也可以引起粘液高分泌和上皮細(xì)胞的增殖。研究指出富含丙氨酸的豆蔻?；募っ?/span>C底物(MARCKS)是中心調(diào)控分子?？傊?，現(xiàn)已逐漸闡明粘液分泌及粘蛋白表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制。

    肺癌
    關(guān)于基于順鉑和卡鉑的化療方案治療進(jìn)展期的非小細(xì)胞肺癌是否等效的問(wèn)題已基本有了答案。Meta分析顯示，順鉑和卡鉑的化療方案組均沒(méi)有明顯的生存優(yōu)勢(shì)[51]。最近一項(xiàng)meta分析顯示胸腔沖洗液細(xì)胞學(xué)的檢查對(duì)肺癌患者的生存及預(yù)后有很大的幫助(52)。陳等研究了97例非小細(xì)胞肺癌患者，發(fā)現(xiàn)組織因子(TF)促進(jìn)血管生成，而尿激酶型纖溶酶原激活劑受體(uPAR)則促進(jìn)淋巴結(jié)和血行轉(zhuǎn)移(53)。TF和uPAR的共表達(dá)在NSCLC的轉(zhuǎn)移和預(yù)后中可能發(fā)揮重要作用。一些罕見(jiàn)的腫瘤，如原發(fā)性肺滑膜肉瘤的不診斷依賴于顯微鏡辨別上皮樣或梭形細(xì)胞，或免疫組化證實(shí)細(xì)胞角蛋白、波形蛋白和上皮膜抗原染色陽(yáng)性(54)。

    急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征
    最近，人們研究ARDS的治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過(guò)抑制NF-κB介導(dǎo)的炎癥基因的表達(dá)來(lái)保護(hù)機(jī)體免受肺移植相關(guān)急性肺損傷(55)。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和血管形成素－1（Ang-1）對(duì)脂多糖型急性肺損傷的治療有協(xié)同作用。Ang-1基因修飾的骨髓間質(zhì)干細(xì)胞可望成為治療急性肺損傷的新策略(56)。
    Sun等人(57)研究認(rèn)為姜黃素(CUR)通過(guò)改善氧化應(yīng)激和抑制NF-κB介導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)來(lái)減輕急性肺損傷。因此，姜黃素可能成為治療缺血再灌注肺損傷的新方法。 Jin等人(58)指出ARDS患者血清的IL-6水平的升高與肺損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)，并能與APACHEII 評(píng)分聯(lián)合判斷疾病的預(yù)后。連續(xù)性腎替代治療(CRRT)可以降低血清中IL-6的水平，減少機(jī)械通氣和ICU的入住時(shí)間，降低呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(VAP)的發(fā)生率。CRRT可能是治療ARDS最重要的方法。

    肺栓塞
    內(nèi)皮細(xì)胞溶解纖維蛋白的功能在肺血管疾病的病理生理學(xué)中起了重要作用。尿激酶型纖維蛋白酶原激活劑與其受體的結(jié)合可能是尿激酶型纖維蛋白酶原激活劑表達(dá)的關(guān)鍵途徑(59)。單一蛋白的檢測(cè)或者聯(lián)合幾種蛋白加上現(xiàn)有的標(biāo)記物，如D-二聚體的檢測(cè)大大提高了急性肺栓塞診斷的準(zhǔn)確性(60)。血栓動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)是治療慢性肺血栓栓塞癥的有效方法(61)。右心功能不全，左右心室舒張末期的內(nèi)外徑比以及心肌肌鈣蛋白I都是判斷疾病預(yù)后的獨(dú)立因素。早期發(fā)現(xiàn)右心功能不全對(duì)區(qū)分高危病人是有利的(62,63)。
    Pang(64)和Yin等人(65)的研究發(fā)現(xiàn)急性肺血栓栓塞癥(PTE)的患者存在肺血管內(nèi)皮的損傷，并且凝血和纖溶系統(tǒng)顯著失衡。聯(lián)合檢測(cè)血漿D-二聚體、抗凝血酶Ⅲ、蛋白S、蛋白C、血栓調(diào)節(jié)蛋白、組織型纖溶酶原激活劑和纖溶酶原激活劑抑制劑-1能更好的發(fā)現(xiàn)凝血和纖溶系統(tǒng)的失衡?？鼓委熀腿芩ㄖ委熡兄谄胶?/span>PTE患者體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)，并能保護(hù)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能。

    阻塞睡眠呼吸暫停綜合征
    Meta分析顯示，連續(xù)氣道正壓通氣并不能提高OSAS患者總體的生活質(zhì)量評(píng)分，但能改善患者的體力和精神狀態(tài)。研究設(shè)計(jì)和生活質(zhì)量問(wèn)卷調(diào)查表對(duì)有效獲得患者信息并評(píng)估非常重要。但是，一般的生活質(zhì)量指標(biāo)可能無(wú)法評(píng)估OSAS患者生活質(zhì)量的重要變化(66)。
    Yue等人(67)通過(guò)對(duì)中國(guó)OSAS患者5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)基因多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺(與晝夜節(jié)律和呼吸節(jié)律有關(guān))轉(zhuǎn)運(yùn)基因與OSAS易感性相關(guān)，男性患者尤其突出。
對(duì)于OSAS合并高血壓患者，反復(fù)發(fā)生于呼吸暫停終末的運(yùn)動(dòng)微覺(jué)醒和低氧是影響其晝夜血壓水平的重要因素，并可能導(dǎo)致OSAS患者夜間和白天的血壓升高(68)。
    OSAS患者易患充血性心力衰竭，提示OSAS對(duì)心肌收縮力有不利影響。左右心肌做功指數(shù)與呼吸暫停低通氣指數(shù)有很強(qiáng)的相關(guān)性。因此，OSAS往往與左右心肌功能受損相伴行(69)。

    結(jié)論
    過(guò)去5年中呼吸醫(yī)學(xué)的研究工作取得了重大進(jìn)展。隨著呼吸系統(tǒng)疾病分子機(jī)制研究的不斷深入，有效的預(yù)防和治療措施大大降低了呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率和死亡率?，F(xiàn)今很多的研究涉及分子免疫、靶向治療和基因治療的水平。盡管處于初級(jí)探索階段，臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果卻很是鼓舞人心。隨著對(duì)呼吸疾病發(fā)病機(jī)制、疾病進(jìn)展因素和治療靶向認(rèn)識(shí)的不斷深入，我們能更好的評(píng)估疾病的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后，并發(fā)現(xiàn)新的治療策略。
    同時(shí)也應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，在呼吸醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，我們?nèi)狈舛说难芯砍晒陀嘘P(guān)診斷及治療的循證醫(yī)學(xué)研究。此外，因?yàn)檩^難獲得人體肺臟的組織學(xué)標(biāo)本，上述呼吸醫(yī)學(xué)的進(jìn)展大都來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。我們應(yīng)注意人類與動(dòng)物之間的差異，并能采用先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，如轉(zhuǎn)基因或基因敲除的小鼠來(lái)進(jìn)行研究。同時(shí)，我們需要組織更多的多中心的，隨機(jī)，雙盲，平行對(duì)照，安慰劑對(duì)照的臨床研究。
    總而言之，呼吸系統(tǒng)疾病研究的終極目標(biāo)是減少疾病對(duì)人們身心的傷害，使呼吸道和肺免受疾病侵襲。對(duì)此，我們需要更多更深入的臨床和基礎(chǔ)研究。呼吸醫(yī)學(xué)研究者任重而道遠(yuǎn)。