晚期非小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展

  近幾十年，我國非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療水平取得巨大進(jìn)步。以往未經(jīng)治的NSCLC患者中位生存期僅為4~5個(gè)月，1年生存率僅為15%。上世紀(jì)八十年代，順鉑的問世極大地提高了化療的有效率，不但使NSCLC患者的中位生存期延長(zhǎng)了2個(gè)月，而且其1年生存率也提高了10%。上世紀(jì)九十年代，第三代化療藥（如紫杉醇）的出現(xiàn)進(jìn)一步提高了NSCLC的化療療效。這些新藥與鉑類兩藥聯(lián)合化療的療效在上述基礎(chǔ)上又提高了10%。66%~78%的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者癥狀可明顯緩解，中位生存期延長(zhǎng)了2個(gè)月，1年生存率提高了40%，且患者的生活質(zhì)量顯著改善。菏澤市立醫(yī)院腫瘤科張文霞
    目前，NSCLC的化療療效已步入了一個(gè)平臺(tái)期，亟需其他有效的、新型治療藥物的出現(xiàn)，以進(jìn)一步提高晚期NSCLC的治療療效。
    目前公布的幾項(xiàng)比較一線化療方案療效的臨床研究顯示，含鉑（順鉑）兩藥化療方案的有效率為30%左右，患者中位生存時(shí)間均不超過1年，1年生存率均低于40%。JMDB研究旨在比較順鉑/培美曲塞（CP）和順鉑/吉西他濱（CG）方案一線治療晚期NSCLC的療效。結(jié)果顯示，兩種方案治療患者的總生存（OS）無顯著差異（均為10.3個(gè)月）。但亞組分析顯示，CG方案治療鱗癌的療效優(yōu)于CP（OS，10.8個(gè)月vs. 9.4個(gè)月）；而CP方案治療非鱗癌（腺癌/大細(xì)胞癌）的療效優(yōu)于CG方案（OS，11.8個(gè)月 vs. 10.4個(gè)月）。
    腫瘤分子靶向治療是一種針對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和其他生物學(xué)途徑的治療手段，其作用靶點(diǎn)可以是細(xì)胞表面的生長(zhǎng)因子受體或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通道中重要的酶或蛋白。廣義的分子靶點(diǎn)則包括了參與腫瘤細(xì)胞分化、周期調(diào)控、凋亡、細(xì)胞遷移、浸潤、淋巴轉(zhuǎn)移、全身轉(zhuǎn)移等過程的任何亞細(xì)胞分子（從DNA到蛋白質(zhì)）。NSCLC治療目前使用的靶向藥物包括EGFR抑制劑、血管生成抑制劑、信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑和凋亡誘導(dǎo)劑等。
    E4599研究入組了878例晚期非鱗癌NSCLC患者，分別給予培美曲塞/順鉑（CP方案。444例）和貝伐單抗+CP（434例）方案一線治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合貝伐單抗可顯著延長(zhǎng)非鱗癌患者的總生存期（12.3個(gè)月 vs. 10.3個(gè)月，HR=0.80）。亞組分析顯示，在腺癌患者中，貝伐單抗治療者中位OS達(dá)14.2個(gè)月，貝伐單抗使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31%。
    FLEX研究是第一項(xiàng)證實(shí)抗EGFR靶向治療聯(lián)合一線化療可延長(zhǎng)所有組織類型NSCLC患者OS的臨床研究，研究入組1125例初治ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，給予CV方案或CV聯(lián)合西妥昔單抗治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合西妥昔單抗治療組OS為11.3個(gè)月，1年生存率為47%，化療組分別為10.1個(gè)月和42%。
    IPASS研究入組1217例初治非吸煙或較少吸煙（≤10包-年且戒煙超過15年）患者。隨機(jī)分組分別接受吉非替尼（250 mg/d）或標(biāo)準(zhǔn)兩藥方案（卡鉑/紫杉醇）化療。結(jié)果顯示，吉非替尼一線治療優(yōu)于化療，1年PFS率為24.9% vs. 6.7%。437例患者EGFR突變數(shù)據(jù)可評(píng)估，其中261例（59.7%）EGFR突變陽性。在突變陽性患者中，吉非替尼治療者的有效率較化療者高（71.2% vs. 47.3%），PFS也較長(zhǎng)；而無EGFR突變患者接受吉非替尼治療有效率較低（1.1% vs. 23.5%），PFS也劣于化療患者。該研究結(jié)果提示，EGFR突變對(duì)吉非替尼治療NSCLC療效有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用，EGFR突變患者是吉非替尼治療最大獲益人群。
    鉑類與吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇、多西他賽、培美曲塞中的任何一個(gè)藥物聯(lián)合都是目前一線治療晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，患者MST為8~10個(gè)月。貝伐單抗、西妥昔單抗等靶向藥物聯(lián)合化療的MST>12個(gè)月。與EGFR野生型的晚期NSCLC患者相比，EGFR突變型患者應(yīng)用TKI（吉非替尼）一線治療療效明顯優(yōu)于化療，RR分別為71% vs. 1.1% ，中位PFS為10個(gè)月vs. 2個(gè)月；開創(chuàng)了晚期NSCLC的個(gè)體化治療時(shí)代。